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看别人如何从0到1再到10

人阅读发布时间：2022-10-17 14:53

临床进入科室，假设没有基础，不知道从哪里做起，怎么办呢？全世界这么多的科研人员，总有人和我们的境遇相似，可以从他人的经历中学习。今天介绍一个能适用于很多人的路径。

1、一位教授的进阶经历

主人公是日本的 Maki Fukami 教授，从事生殖方面的研究，可以在日本的 National Research Institute for Child Health and Development 网站找到作者信息（图 1）。

图1 Maki Fukami教授为分子内分泌部门的主任

临床上有一种遗传性的疾病，属于遗传性的异质性疾病，且病因复杂。当前的研究发现多个基因的变异均与疾病有关，所以尚不确定哪些基因起主要作用。其中一个基因 CXorf6，也是候选的致病基因之一。
该基因首次在1996年被报道，作者位于法国。有意思的是，该作者分别在1996 和 1997 各发表一篇文章后，就没有关于该基因的研究论文了。

2、从零开始的新基因研究

Fukami教授首先从基因的保守性、蛋白序列、胞内定位的角度开展研究，这也是一个新基因研究的经典路线。相应的研究成果在 2008 年发表在 J Biol Chem 上，同年发表了关于该基因的一篇综述。一篇研究论文加一篇综述，开启了围绕该基因十几年的系列研究。而在 2008 年之前，关于该基因的研究不足 10 篇。

图2 JBC文章中较为简单的基因结构分析图

难道这个基因是类似于 PD-1 的“金矿”吗？显然不是，因为直到现在，该基因的文章还不足 100 篇，仅 Fukami 教授就有十几篇。从功能上看，该基因的功能也并不显著，即便是“全敲”的动物，一样可以生长繁殖。对于这样的一个基因，Fukami 教授是如何做到连续十几年的研究呢？

3、新基因研究的从 1 到 2

因为该基因最早报道是与生殖有关，在第一篇文章后，作者继续研究了基因与生殖的关系，影响生殖的作用机制。研究成果在 2011 年发表在 PLoS One 上。研究思路是通过敲降该基因的表达，利用转录组测序寻找差异基因，然后做初步的机制研究。
研究进展到这里，下一步做什么基本上能猜到，就是基因敲除小鼠模型了。估计作者早就开始做这个模型了，相应文章在 2012 年发表在Endocrinology 上。
虽然基因敲除的动物具有正常的生育能力，但敲除后 Cyp11a1, Cyp17a1 等代谢基因的表达受到了明显影响。这大概也是文章仅发在Endocrinology 上的原因之一。
2012 年基于基因敲除的动物开展的研究，是有实力发表到 10 分期刊的。对于该研究来说，有点遗憾。

图3 基因敲除后的**变化

与此同时，作者还进行这临床方面的研究，发现一位患者携带有该基因的突变。由此分析突变类型以及突变后的基因功能，文章在 2015 年发表在Sex Dev 上。结论与作者 2008 年发表的研究论文彼此对应，点赞！

4、新基因研究的从 2 到 10

前期作者制备了基因敲除动物模型，没有挖掘到特别有价值的东西。但是并没有停止在这里。作者又把基因敲除的动物分开研究，分别研究了雌性和雄性的基因敲除小鼠。这些研究显然比 2012 年的更为细致，也更加贴合生殖过程中的每一个细小节点。
关于雌性基因敲除动物的研究，2015 年发表在 Sci Rep 上，发现基因敲除后影响了分娩过程中孕酮的浓度，由此进行了对应的机制研究。对于雄性小鼠的研究，2017 年发表在 Int J Mol Sci上，都是 5 分以上的期刊。作者的结论在此不做详述，主要展示十几年来的研究路线。

图4 作者2015~2017年发表的该领域相关文章

关于该基因的综述，Fukami 教授在 2008、2009、2021 各发表一篇，综述的内容就是该基因与生殖的关系。目前针对该基因的研究，这几篇综述是必读。
直到现在，尚未有更新的文章出现。但从研究路线上看，后面还可以产生不少的研究成果。

5、十年研究经历告诉我们什么？

总结作者在该基因上十年的研究成绩，从临床中发现了潜在的致病基因，首先从进化和基本功能的角度开始研究，其次基于转录组测序大范围寻找靶基因和信号通路，再制备基因敲除模型研究基因的功能，最后分别从雌性和雄性角度分别研究基因对生殖的影响。
将来还会从哪些方面进行研究呢？大概还可以从功能位点、蛋白结构、作用复合体等方面进行突破。

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